仿制药效果为什么不如原研药?

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想到了几个月前听到的一个巴斯夫的播客,制药上的技术还是很有门槛的

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那就聊一下选择药物的技巧。什么是 85 分以上的药而什么是不及格的药呢?

最重要的就是要区分原研药和仿制药。原研药都是 85 分以上的,仿制药只有一部分能超过 60 分。

原研药指的是最初研发这款新药的那个企业生产的药。比如盐酸二甲双胍,这是化学成分名,原研药的商品名叫作 “格华止”,研发的药企是默克制药。

每款新药都有 20 年的专利保护期,从开卖到专利过期,一款药大约能卖 15 年或者更久的时间。在这段时间里,只能这一家药销售卖。等超过专利期之后,其他药企就可以生产销售了。而这些其他药企在专利过期之后生产的药,就叫作仿制药。

因为药物分子大都是小分子,在原研药上市开卖的第一天,药企就通过药物说明书把药物的化学式和化学结构图公布了,所以只要其他药企肯琢磨,就有十多年的时间供它仿制。连次一级的药企大都也能合成出同类分子,然后再制作出最终的胶囊或者片剂。这就是仿制药。

当专利期过了以后,因为多家药企都在仿制,所以仿制药的价格会低很多,有时候只有当初原研药的 1/15。当然,等专利期一过,原研药受到仿制药的冲击,本身也会大幅降价,只不过没有仿制药那么便宜罢了。

你说,既然有效成分都一样,为什么一个 85 分以上,另一个普遍不及格呢?

这就是现状。这和作业是抄的,最后能懂多少就不一定了大致类似。有一本书你可以看看,叫作《仿制药的真相》。它是之前全球最大的仿制药厂商——印度的兰博西(Ranbaxy)——的高管爆料的,后来《财富》杂志的记者经历了 10 年的调查写出的这本书,最终掀翻了这家药企。

这家药企生产的仿制药,每年仅仅在美国就有 30 亿美元的订单,而且它还是给世界卫生组织非洲艾滋病防治计划供药的公司,定期还有 FDA 巡视员检查。实际上,能进入美国市场,就已经通过了最严格的审核。世界上的药厂,除了欧洲和美国的原研药厂之外,再往下排就是一众印度的仿制药公司了,这家公司在印度的药厂中水准是排第一的。

但实际上,他们是怎么对待仿制药的呢?

他们提交给 FDA 的关于他们的仿制药和当初的原研药的药效是不是相符的报告,大约只有一半是和实际药品相符的,另外一半的药物报告全都是编造数据编出来的。这还是供给美国的。供给南美、非洲、中国,包括他们印度自己的仿制药,已经不存在有多少比例和原研药一样了,而是 100% 的全都是编造的。

可能有些人会觉得好奇,既然药物的有效成分都一样,编不编造数据又有什么要紧的呢?

还真的要紧。

一是药物有效成分的纯度和量够不够。提纯是一个很有讲究的过程,和药企的研发制造水平密切相关。如果提纯不够,杂质往往会影响药效,甚至产生一大堆原研药没有的副作用。

而另一个更重要的指标叫作 “溶出曲线”,也就是药物里的有效成分在血液中的浓度随时间变化的曲线。如果有效成分不能按量、按时间长度维持在血液中,那药物就会没有疗效。所以,仿制药要尽量拟合原研药的溶出曲线,一般来说,吻合 80% 以上才算合格。

这就非常考验药企了。虽然药物的有效成分从药物上市第一天起就公布了,但是辅料,也就是保证溶出曲线是那样一条线的原料与工艺工程,原研药的企业是不会公布的,谁有能耐谁自己研发去吧。如何保证一款药在新陈代谢的时候,能维持高浓度 6 小时以上?如何保证它经过高强度的胃酸和食物的干扰,依然保持足够的吸收率?这些都是药物研发的核心实力。

于是,很多没有能力但又想卖药的药企就在这个环节编造实验报告,把原研药的溶出曲线稍微改改就提交审核。即便在 FDA 如此严格的审核下,依然可以钻空子。而且在生产仿制药的企业里,那个印度药厂已经是全球一线水平了。所以,其他仿制药厂出产的产品水准如何,就可想而知了。

这也是我们为什么要选择 85 分以上的药物的原因。比如说二甲双胍,我个人建议,最好就认准格华止。

下面的问题自然就是,我怎么知道它是原研药还是仿制药呢?

有一个正确率高达 99% 的方法给你参考:只要不是美国和欧洲药企参与生产的,就是仿制药。一般来说,出自全球前 10 大、前 20 大药企的,基本都是原研药。这些大药企长期以来都聚焦于新药领域,是不屑于生产仿制药的,只有水平差很多的企业才会去竞争仿制药市场。

比如在中国,格华止是上海施贵宝生产的,开瑞坦是上海拜耳生产的,这些和欧美大药厂合资生产的也都是原研药。之所以合资,其实和外国车企在中国卖车是一样的,必须给它们设立门槛,通过合资药厂生产出来。

当然,在有些情况下,选择标准也可以继续放宽,选仿制药也不会出大问题。

比如,你可以参考仿制药对应的原研药的说明书。如果说明书里写,“有效成分的浓度达到峰值,所需的时间在 2 小时之内”,那这时候,仿制药的效果就不会损失太多。

还有,如果说明书里没有注明是餐前吃还是餐后吃,也就是什么时候吃都行的,或者药物是以溶解度比较高的化学形式出现的,比如 “盐酸某某片”,选择仿制药也问题不大。因为说明书里这些内容其实都表明,这个药的药效并不强烈依赖于辅料的设计,只要有效成分纯度高、量足够,原研药和仿制药的效果就是大同小异的。

而与此相对,那些要求有效成分缓慢均匀释放的药物,比如有些名字里都带有 “某某缓释胶囊” 的,还是优先选择原研药比较好。

当然,这些查询的动作都需要花费一些时间。有时候我们吃了药却不管用,就可以看看是不是这方面出了问题。

另外最近常有朋友感冒,是可以吃普通的感冒药缓解头痛和低烧。

但是,只要你看过上面的内容,就多少会生出一个偏好——不想选择这种名称是 “伤风胶囊” 的,觉得还是换一个感冒药更好,比如泰诺、康泰克之类的。

因为这个药名里出现了症状,而且还是古代医学表述方法的症状。真要较起真来,在更严格的审核标准里,这就是不及格的标志。虽然这些药吃完也许真有点儿效果,但其实大都是打着古代医学的幌子,偷加了对乙酰氨基酚这种成分的四不像药。所以,还是吃 85 分以上的药才更加稳妥